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论艾滋病治疗的免疫评价当以T8为主 ——兼论病毒载量下降，CD4缘何降低？ ·孙 传 正· 主题词：艾滋病／HIV下降／CD8与CD4 现代免疫学根据实验研究提出，艾滋病导致免疫衰退的主要标志，是外周血CD4细胞的功能与数量之下降。CD4被作为艾滋病治疗免疫评价的标志物，就是由此按西医还原论逻辑推理而来。然则不管是依据免疫学理论之本身，或是根据临床实践的求证，都可证明该评价方法大失偏颇。一是因为严重AIDS患者中，不乏CD4细胞数超出正常高限者，免疫理论无法解释该一矛盾现象，本文的例②就是；二是按其还原论观点，HIV载量大幅下降者的CD4细胞应自动回升，然则临床有不少HIV载量下降者的CD4细胞数反而同时下降。后一现象格外引人关注，不拘是抗病毒疗法或是中医药调整人体内环境疗法均有其发生，但中西不同疗法对该一雷同现象的形成机制却有着本质区别：首先是病毒载量下降机理迥异，其次是CD4与CD8的表达量相距悬殊。 就病毒下降机理而言，抗病毒疗法之核苷类、非核苷类逆转录酶抑制剂之作用，仅在于抑制其逆转录酶之功能，阻碍HIV在复制过程中形成前病毒；蛋白酶抑制剂之作用，仅限于抑制其蛋白酶对结构蛋白的合成，使前病毒不能正常装配。总之，抗病毒疗法仅仅局限于改变其病毒复制之外部条件，使HIV的复制处于抑制状态，从而使游离于血液的病毒载量因得不到新的补充被机体新陈代谢所降低。然宿主细胞内病毒的复制能力由于受到压缩性累积而抵抗愈大，假如一旦停药，这种复制能力无异于枯草逢春，一发蔓延而不可收拾。鉴此，抗病毒西药无法彻底清除人体HIV，并非纯因病毒的耐药所致，主要是其药理机制所决定！调整人体内环境法，主要不是依靠药物直接杀灭病原体，而是通过调整与营造不利于HIV生存的内在环境（包括细胞内环境）和提高肌体的自净自修复能力，使HIV从宿主细胞内分离出来，艾滋病治愈则可水到渠成！譬若房子诚非杀人之具，然则断其粮食、水电或空气之供给，不再具备基本生存条件，入住者如不搬迁，就只有死亡。中医调整内环境疗法的特点是：症状控制快，体质恢复快，病毒清除快，无耐药反跳现象。服药前期（一个半月之内）血液HIV载量明显下降，进而随药物功效之深入，从宿主细胞分离出来的HIV被大量透入血液，该时血液HIV载量将出现大幅攀升之"反常"现象。血液HIV增幅愈大，说明从细胞透析出的病毒越多，待血液载量升至峰值，宿主细胞内病毒已处于低值，尔后呈直线下降，直至被彻底清除。 既然病毒载量大幅下降，缘何CD4反而降低？该问题困扰了不少医家与患者。从免疫学角度分析其药后的病理、生理等系列转换机制，乃基于三大因素之综合作用： 其一，受染CD4细胞因被HIV之Gp120蛋白结合，细胞表面呈现了Gp120表达，当药物促成机体清除HIV时，损害较重的CD4自然被列为机体异物一并清除。这种CD4被清除数，可由免疫系统相对修复后的新增量所补充，其补充后之余量则表现为CD4的正增长。然因个体差异，有人可由于病毒的长期诱导或缺乏协同刺激因子，出现免疫应答活化障碍而形成CD4免疫耐受，如此则CD4增殖量被大打折扣，当增殖量不足于被清除数时，自然产生负增长。 其二，CD4为辅助/诱导性T细胞，而CD8则为抗原杀伤性效应细胞。研究表明，CD4的TH细胞可分为TH-1亚群和TH-2亚群，其中TH-1亚群产生增强细胞免疫（尤其是增强CD8细胞毒作用）的I型细胞因子IL-2与IFN-у；TH-2亚群则产生增强体液免疫的Ⅱ型细胞因子IL-4与IL-10。在正常人体内，CD4的TH细胞以TH-1亚群为主，两个亚群之间，借助细胞因子实行免疫功能的相互调节。由于HIV具有对人体（特别是CD4细胞）特殊的亲和力，诱导人体内环境朝着有利于它生存和发展的方向转变，使TH细胞亚群的比例发生倒置，由TH-1型为主转变为以TH-2型为主。该转变导致了TH-2细胞分泌的IL-4和IL-10增高，从而抑制其TH-1细胞分泌的IL-2，削弱了CD8细胞对HIV的细胞毒作用，同时又直接对抗其CD8细胞分泌的抗病毒因子。过高的II型细胞因子产生了高浓度免疫球蛋白lg，这种高浓度lg并无杀伤功能，反而导致自身免疫病。研究还表明，大量的病毒和细菌均可诱导非特异性的多克隆B细胞活化而产生高浓度lg，AIDS病人往往混合感染有HIV、EBV、CMV（人巨细胞病毒）和多种机会性菌群，多元性地诱导B细胞多克隆活化及自身抗体的产生，进一步加剧了AIDS病情的恶化。至此，患者的人体内环境已发生重大变化，其基本特征是细胞免疫低下而体液免疫过剩。因而，只有具备既能提高细胞免疫又能抑制体液免疫双向调节功能的药物，才有可能获得最佳疗效。机体可借助该类药物为攘外安内采取自动抑制行为，使部分CD4的TH-2细胞进入程序性死亡以提高CD8的抗HIV细胞毒作用，CD4产生负增长。 其三，体内病毒的清除，主要靠细胞免疫而不是靠体液免疫来实现。细胞免疫过程是个CD8细胞与自然杀伤细胞释放穿孔蛋白等细胞因子，破坏并溶解被感染靶细胞的过程，由于HIV主要是在CD4细胞复制，因而受染CD4就成了细胞免疫的主要靶细胞。在调整人体内环境清除HIV过程中，受染CD4的清除使CD4总量暂时降低乃属药效学正常现象。英国KVDO药物公司通过抑制一种突变蛋白ATM促进受染CD4凋亡，从而成功抑制其HIV复制的实验结果同样证明了这一点。 根据免疫学机理，CD8在细胞免疫中的重要性已毋庸置疑。HIV刚进入人体时，免疫系统处于正常状态，作为识别主要组织相容性抗原并对其进行杀灭作用的CD8可被高度动员，因而外周血CD8可处于高表达状态，并对HIV实施其抑制、杀灭行为，于是表现为免疫反应的“窗口期”症状。由于HIV对人体的特殊亲和力，多数病毒在短期内就与CD4结合为具有人体亲缘特征的复合体，CD8的识别系统由于病毒戴上了CD4面罩被迷惑而陡处于警戒状态，其细胞毒功能亦因内环境的不利因素不得作为。当有效药物对人体内环境进行调整逆转后，CD8的细胞毒功能被重新激活，血液HIV载量逐渐降低，进而随着宿主细胞内大量HIV被分离，血液HIV载量“反常”上升，CD8细胞可被消耗性降低，该时免疫生发系统在药物唤醒下将为保持CD8的高表达进行重组。实践证明，药后CD8的高表达状态与HIV的载量下降或分离正相关，而CD4表达却并不与HIV的下降或分离正相关，举例如下： ①病毒载量下降，CD4降低，CD8保持高表达例。上蔡后扬村张××，女，35岁，地坛医院病历存档号129。面色绯红，全身痒疹，高热、拉稀数月，消瘦乏力。2002年6月17日，经北京地坛医院检测，HIV载量87万，CD4细胞164cells/μl，CD8细胞787cells/μl。服药1.5个月后的7月31日地坛再次检测，HIV载量34万，降幅61%；CD4细胞102cells/μl，下降42cells/μl；CD8由于杀灭HIV过程的消耗降至528cells/μl。9月25日第三次检查，细胞内HIV已被大量分离进入血液，病毒载量上升至120万；CD4续降至70 cells/μl，下降32 cells/μl，但CD8上升至770 cells/μl，上升值为CD4下降量之7.5倍。该时患者的所有症状消失，面色红润，体重增加10公斤，重新参加了田间劳动，可单扛整麻袋地瓜。 ②病毒载量下降，CD4剧降，CD8保持高表达例。上蔡后杨村张××，女，3岁，母婴传播者，地坛医院病历存档号131。其母2001年10月死于艾滋病。面色黄腊，消瘦，易感冒发烧，常现呼吸困难，全身痒疹，肚腹胀，易拉稀，精神不振。2002年6月17接受内环境疗法，两月后的8月21日，经北京地坛医院检测，病毒载量56万，CD4细胞1324 cells/μl，超过美国正常标准高限199 cells/μl，CD8细胞1280 cells/μl，超过美国正常标准高限444 cells/μl。同年9月25日地坛复检，病毒已从细胞内大量分离，血液HIV载量增至110万，CD4降至900 cells/μl，CD8降至719 cells/μl。当时所有症状消失，体重增加，面色红润，行动活泼。同年12月20日第三次检测，病毒载量已上升到至高点400万，CD4降至468 cells/μl，CD8降至650cells/μl。2003年4月14日进行第四次检测，病毒载量降至87万，降幅78.2%，CD4降至180cells/μl，CD8由于杀灭大量HIV被消耗，降至335 cells/μl，但仍高于美国正常标准底线，大大高于国内正常标准底线。 ③病毒载量下降，CD4波动升高，CD8保持高表达例。上蔡文楼村苏××，女，35岁，地坛医院病历存档号130。服药两月后的2002年8月21日，经北京地坛医院检测病毒载量15万，CD4细胞314 cells/μl，CD8细胞497 cells/μl。同年9月25日再次检测，HIV已从人体细胞透入血液，病毒量上升至23万，CD4上升至364 cells/μl，增长50 cells/μl；CD8则上升至609 cells/μl，增长112 cells/μl，系CD4增长量的2.24倍。同年12月20日第三次检查，病毒载量骤降至5.5万，降幅76%；CD4降至324cells/μl，CD8因杀灭HIV的消耗降至547cells/μl，但仍保持其高表达状态。 ④病毒载量消失，CD4波动升高，CD8飚升例。上蔡文楼村张×，女，41岁，地坛医院病历存档号132。有高热、疱疹史，易感冒咳嗽，乏力，纳差神疲。2002年6月17日接受调整人体内环境疗法，症状迅速改善乃至消除。2002年8月21日经地坛医院检查，病毒载量2.4万，CD4细胞275 cells/μl，CD81090cells/μl。同年9月25日地坛再次检测，病毒载量1.2万，CD4细胞增至352cells/μl，增长77cells/μl；CD8增至1366 cells/μl，增长量是CD4增量的3.19倍；12月20日再次检测，病毒载量消失，CD4降至280cells/μl，CD8增至1460cells/μl。治疗过程中CD4呈波动状态，而CD8则一路飚升，终至HIV消失。 本文的“CD8高表达”，是指在AIDS病理状态下，相对于CD4大幅度低于正常标准底线而言，CD8细胞数不但不低于美国正常标准底线323 cells/μl，而且明显高于CD4细胞数。国内CD8正常标准底线为190 cells/μl。 现代免疫学从上世纪60年代始获得了飞速发展，然则该学说由于受还原论之局限，还远不足以阐明免疫机制与疾病归转中的所有问题，且至今仍未明了HIV导致免疫功能衰退并最终发病之机理。现实生活中不乏免疫功能低下或免疫耐受者终生携带病原体而保持健康之实例，AIDS患者中也不乏免疫细胞数倚低却能正常生存之例证，所以，中西医对AIDS的疗效标准存在较大分歧。中医还没有公认统一的疗效标准，但有一点可以肯定：生存高于一切，方法论应该服从于疗效。攻克艾滋病，大家都是新课题，都在探索之中，没有绝对的权威，最有发言权的应是具丰富实践经验者。AIDS的致死原因，并非是HIV感染之本身，而是那些恶性相关综合症。从广义角度说，免疫功能就是整体抗病能力，凡能迅速清除HIV、控制症状并持续保持其稳定，就是免疫提高的表现。倘能使垂危者起死回生，即是神奇之力量，何必拘谨于那些并未成熟的仅仅局限于免疫细胞数的狭义免疫论呢？然而即便从狭义免疫角度分析，上述例证显示的HIV载量与CD4、CD8之间的变量关系，再次说明唯有CD8的高表达与HIV载量下降正相关，而CD4的上升并非必然与HIV载量下降正相关，甚至有表达为CD4降低与HIV下降正相关者。由此可以得出结论：以CD4升降作为免疫功能疗效评价的主要标志物，是还原论形而上学观点对学术和临床的误导，必须加以纠正。抗病如抗战，由于CD8集识别、杀伤和抑制HIV功能于一体，人体免疫战争之先锋诚非CD8莫属。CD4在AIDS这场免疫战中，不过是受害甚深的黎民百姓而已，CD8则无疑是抗击强敌之军队。百姓者强寇掳掠抢夺之对象，故而CD4为HIV攻击之主要目标；军队者保国卫民之长城，故而CD8堪称枭勇善战之雄师。战争胜败，应以我军是否保持强大，敌人最终是否被制伏作为标志，而不应将民众增长率作为衡量标准。战争没有不伤及百姓者，胜后重建方可百废俱兴，百姓太平，CD4自可恢复正常。1983年，WHO统一命名CD4为辅助/诱导性T细胞，CD8为抑制/细胞毒性T细胞。顾名思义，从该命名亦足可领悟它们在AIDS免疫中的地位孰轻孰重矣！中医学强调“治病求本”，HIV就是艾滋病的本源所在，是故笔者认为，对艾滋病治疗的免疫效能之评价，必须以HIV载量下降为前提，以CD8的提升或保持其高表达状态为标志，CD4仅能作为参考。其深层评价，更在于能否使HIV从宿主细胞内分离出来，这是决定AIDS治愈的关键所在，临床应以HIV抗体转阴作为治愈标准。不少人囿于CD4、CD8正常比值为1.5~2的框架，错误地认为提高CD8使比值缩小属药效不佳。此乃削足适履，纸上谈兵。CD8升高或保持其高表达状态，是抗病能力增强的标志。至于CD4 / CD8比值在否“正常”范围，应当活看。凡世事均有常道非常道之别，非常道之时岂能以常道之旧眼而视乎？厉兵秣马，是其战争非常道之必然举措，无此非常道则难以有常道矣！AIDS治疗机理亦然。 中医调整人体内环境法，导致AIDS/HIV患者免疫功能的重新调整和提高是其必然，然则此非该疗法之本意所在。免疫细胞的升高并非AIDS痊愈的主要因素，它不过是人体抗病能力的一小部份而已。人体还有一套更为重要的康复系统，可通过调整人体内环境法，提高该系统对机体升降代谢功能、自我净化功能和自我修复能力的激活而达到愈病之目的，清除AIDS患者体内的HIV并重获健康的主要途径，正因于此。免疫系统在抗击病毒、细菌、非己异物过程中产生的抗原分解物质和自身代谢废物，也都必须通过机体自我净化系统而排出体外。人体的该一康复系统，不是现代医学已经认识。比如胸腹水患者的中医治疗，可在较短时间内使胸腹腔内积水重新进入肠道、膀胱而排出体外，这岂是西医的渗透压理论所能解释？！笔者于此毫无贬低西医学之意，无非是借以说明中医现代化并不是戴上西医帽子就能做到而已，实践才是检验真理的唯一标准。诚然，免疫学对人类健康的贡献有目共睹，如麻疹、天花的疫苗预防，此乃成熟之技术。然则试图以HIV疫苗预防艾滋病，恐其南辕北辙矣！广义的免疫本乃针对防御感染而言，感染消除了，能正常生存了，即是免疫功能之恢复，免疫指数并非免疫功能之全部。标准是人制订的，美国标准的CD4底线为706 cells/μl，可正常中国人大多只在500左右，是否美国人的抗病能力确实就比中国人更强呢？脏器移植患者，为何不惧免疫降低而用免疫抑制药？一言以蔽之，为求生存而已。据此，是生存重要抑或是免疫指数重要，想必读者自会明白！
2005年6月29日 2007年12月重订
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