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对《中药注册管理补充规定》征求意见稿的三点看法

 国家食品药品监督管理局注册司:

《中药注册管理补充规定》的出台,使中药注册进入了新的管理层面,更有利于客观地按照中医药的学科特点进行其疗效评价,对中医药的发展将会起到很大的推动作用。根据国家局征求意见的动议,东阳市孙氏本草中医药研究所提供三点看法以供参考:

一、第六条“处方组成应当符合中医药理论”,应该加以完善

征求意见稿第六条(二)、(三)款“主治为证候”和“主治为病证结合”的中药复方制剂的第1项,都列有“处方组成应当符合中医药理论”这一内容,该内容有失笼统。因为相同的证候可以有截然不同的发病机制,艾滋病的“非特异性”就是其例,各家对其证候和疾病性质的认定有较大差异,以至立方宗旨完全不同。中国中医科学院根据消瘦、低热等特点,认为艾滋病属“虚劳”范围,以阴虚为主。我们根据艾滋病患者面色阴惨、畏寒、舌苔厚腻而白、口腔白膜遍布、拉稀或白色水样便,具传染性等特点,认定为“寒疫湿毒”,治疗当以祛寒化湿、顾护元气为主。也有从“杀”病毒角度立法,认为艾滋病复方君药必须具备“杀灭”HIV功能等等。

我们认为:中药新药的研发涉及理论创新和辨证论治认识上的差异,建议将“处方组成应当符合中医药理论”这一内容,修改为“处方组成应当符合传统中医药理论或具有完整的创新理论体系”,或者用类似语言予以表达。

二、“通过动物观察药物的‘功能(药理作用)’来评价药效”,值得榷商

第六条(二)、(三)款分别在54项中强调了动物模型试验,认为如无“成熟”的模型,“可通过动物观察药物的‘功能(药理作用)’来评价药效”。该种药效评价方法颇值榷商:

1人与动物有其本质区别 

人与动物的本质区别首先是基因的区别,由此决定了生理功能和药物作用的区别。最常见的例子就是,狗吃腐烂食物不会发生肠胃感染,人就不行。人与动物的基础体温、血液构成各不相同,这就决定了疾病性质和药物代谢的不同,所以动物模型显示的“功能(药理作用)”,未必能真实反映人体的作用。以HIV/AIDS为例,到目前为止还没有发现动物罹患该病,既然动物不生该病,做该类动物试验就不具备实际意义。

2动物模型与人体疾病性质不同 

需要提示的是,动物模型都是通过药物、物理或接种等方式在短期内制作完成,从中医学角度评价,这种动物模型均属于急性病范畴,不适用于慢性病和内伤病如果是治疗急性病的中药,动物模型试验可以见到成效,有其参考价值,但是如果是治疗慢性病的药物,同样用这种属于急性病的模型,其成效可能适得其反。以艾滋病皮疹为例,动物模型制作出的必然是急性皮炎,与艾滋病“寒疫湿毒”型的慢性皮疹,性质全然不同。艾滋病中药的总体药性应该偏温,对动物模型的过敏性皮炎不可能有显著效果。反之,动物模型高效的中药,对真正的艾滋病(包括皮疹)必然缺乏“治病求本”的效果,这是疾病的性质所决定。其它动物模型的试验结果亦可类推。

3现代技术制作不出中医学上慢性病与内伤病的成熟模型 

例如气虚发热,阴虚发热,慢性皮疹等等,类似这样的动物模型都还没有成熟的制作技术。比如补中益气汤证发热的动物模型,如果用其它模型替代,效果只会适得其反。既然制作不了“成熟”的模型,那么,通过普通“动物观察药物的‘功能(药理作用)’来评价药效”,自然就更失其合理性。

我们认为:鉴于动物模型试验的不确定性,不能将其作为“评价药效”的依据。建议诸如癌症、艾滋病类疑难病的临床前药效评价,应该侧重于其它项内容。具备前几项条件者,应该在保证其安全性的前提下,让法定临床去检验其真实疗效。动物模型试验只能作为参考而不能作为标准。

三、艾滋病等特殊病种,应该兼容西医指标

中医学是一门整体生命状态医学,以调控整体生命状态为主要治疗手段,所以中医药要建立起以生命指数为主要指标的疗效评价体系。诸如体症的消失,生存期的延长,体重、体力、体能的增加,社会适应能力的增强,生理病理态势等等都可将其设计为生命指数予以表达。但是,对于诸如艾滋病、乙型肝炎、癌症等特殊病种,除了生命指数外,还应兼容西医的客观指标。现就颇具争议的艾滋病客观指标表述以下意见:

1、以HIV载量为主的评价标准,背离国际公认的艾滋病定义

国际公认的艾滋病定义是——“获得性免疫缺陷综合症”。“综合症”是该定义的本质所在,它是对HIV感染晚期出现的一组复杂疾病的总称,主要包括各种机会性感染、恶性肿瘤和消耗综合症等。值得提示的是,判定HIV感染是否已发展到“综合症”阶段,并非由HIV载量大小来标定,而是以诸多相关综合症为标志。艾滋病的致死原因并非是HIV感染之本身,而正是那些恶性相关综合症。治疗的目的为了生存,这才是以人为本,千古不变。假定某种药物(不管是中药还是西药)能使所有症状得以消除,生命状态得以恢复,那么按照国际公认的艾滋病定义,不管HIV载量是否还存在,就已不再是“艾滋病”,定义这样的药物为抗艾滋病药物才顺理成章而合乎逻辑。

2、艾滋病的疗效评价,生存第一病毒第二

现代医学中,疾病性质发生重大变化的病种并不少见,例如乙肝病毒长期感染会引发肝硬化或肝癌,幽门螺旋菌感染会引发胃癌等。当癌症发生时,抗菌抗病毒治疗早已时过境迁,只有代之以解决新矛盾的抗癌疗法,才是“治病求本”。HIV感染一旦发展到艾滋病阶段,疾病性质已发生了质的变化,保证生存已成为矛盾主要方面,治疗实施必须坚持生存第一病毒第二的原则。

200112月始,本研究所以“消除症状保证生存”方略,在上蔡县试点治疗了171AIDS患者,都具有显著AIDS症状,平均服药时间4个月17天。截至20078月底,平均停药时间已310个月,最长停药时间53个月。正常生存者145(已外出打工或正常劳作),身体不良1人,意外死亡8人。列入统计163人,六年死亡率10.4%。以某村列入统计的163(也许是巧合)服用抗病毒药或不明药物者为对照,六年死亡率为66.8%。所以艾滋病疗效标准的制订,应该以生命指数为主要指标,兼容病毒载量、免疫细胞等西医指标。纯粹降低HIV载量的药物,只能用于HIV携带者而并不适用于艾滋病,正如拉米呋啶只能用于乙肝治疗而不能用于后期的肝硬化肝癌一样。

3、应该纠正CD4CD8在免疫评价中的错位

艾滋病属免疫学范围,然而免疫学“至今仍未明了HIV患者免疫功能衰退并最终发病机理”【注1,“关于抗体如何形成问题”,“由于免疫系统及免疫细胞均未搞清,因此主要有三种假说”【注2。此足说明,免疫学还只处于探索阶段,将构建于这种不成熟理论上的治疗方法和疗效评价付之实施,显然缺乏其严谨。艾滋病的诸多症状具有“非特异性”特点,西医只能凭外周血CD4细胞数的下降作为标志,将恶性相关综合症的发生解释为由于CD4降低使人体免疫功能衰退所至,所以现行艾滋病治疗的免疫评价,以CD4为主要指标。但我们所面对的事实是,CD4的高底并不能确切地反映人体健康程度,艾滋病或癌症的生存质量与CD4不存在正比关系。

①、小孩HIV感染者的CD4普遍高于正常标准,说明HIV感染的病理机制存在重要的未知因素,CD4细胞体现不了它的抗病能力。

②、解放军302医院研究表明:调节性T细胞CD4越高,肝癌病人存活时间越短;肝癌患者体内的调节性T细胞数量,分别是健康人的2倍至10倍。所谓“免疫”就是抗病能力,说明CD4不存在免疫作用,或者说在某种原因下正好相反。

③、西医认为CD450已属濒危状态,但CD410而能正常生存的人群并不少见。2005年底我们去上蔡调查时发现,有位长期CD4奇低的HIV感染者,一直从事着正常营运并为我们开车。他脸色红润,体魄壮实,一路谈笑风生,并自我介绍今年CD4只有2 sells/μl ,上一年是3 sells/μl 服过当地一位老中医的处方药。20063月,我们还发现南阳一群农民HIV感染者的CD4都小于10 sells/μl,但都在从事正常劳作。

理论认为CD8为抗原杀伤性效应细胞,是控制宿主中HIV复制的主要因素,能阻断HIV的转录。我们的实践表明,CD8的高表达与HIV载量下降正相关,而CD4的上升并非必然与HIV载量下降正相关,甚至有表达为CD4降低与HIV下降正相关者。302医院对肝癌的研究结果再次表明,异常增加的调节性T细胞(即CD4细胞),不但没有起到免疫抗病作用,反而破坏了CD8淋巴细胞的抗肿瘤效应。

我们认为:CD4细胞不具备抗HIV功能,而CD8具备这一功能,所以艾滋病治疗的免疫评价,应该将CD8立为主要指标,CD4只能作为参考。

4、艾滋病治疗应该将HIV抗体转阴列为治愈标准

西医认为HIV抗体终身携带,转阴决不可能,这是一种学术错误。免疫学本身还是一门不成熟的科学。我们的实践证明,HIV抗体可以转阴,已经有13例抗体转阴先例。按照相关规定,转阴前的抗体阳性者,在当地防疫部门都保存有他们阳性血浆。如果对抗体转阴有所质疑,转阴者都活着,只需做一做DNA鉴定,真相即可大白于天下。

【注释】

1:《传染病辨病专方治疗》,王崇国主编,人民卫生出版社出版,20005月第1版第494

2:《现代医学免疫学》,刘恭植主编,江苏科学技术出版社出版,20002月第1版第4

 
 

东阳市孙氏本草中医药研究所

 2007924